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mTOR抑制剂抑制皮质发育不良小鼠癫痫发作

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)在皮质发育不良(Cortical dysplasia, CD)及癫痫动物模型中超活化。在神经元特异性Pten基因敲除(Neuronsubset-specific Pten knockout, NS-Pten KO)小鼠模型中, 尽管在早期癫痫发生过程中抑制mTOR信号通路能够减少癫痫样活动, 但mTOR抑制剂在癫痫建立后的作用尚不清楚。文章通过建立伴有严重慢性癫痫的NS-Pten KO成年小鼠模型, 探究mTOR抑制剂对其癫痫样活动和其他神经病理的作用。NS-Pten KO小鼠癫痫样活动、mTOR信号通路的异常调节和相关神经病理随年龄增长的变化通过视频脑电(video-electroencephalography, VEEG), 蛋白免疫印迹和免疫组化检测。NS-Pten KO小鼠出生后9周开始接受mTOR抑制剂雷帕霉素治疗(10 mg/kg i.p, 5d/周)并采用VEEG监测癫痫样活动。通过蛋白免疫印迹和免疫组化检测雷帕霉素的作用。试验发现, 随着年龄增长, NS-Pten KO小鼠的癫痫样活动恶化, 同时伴有mTOR复合物1和2(mTOR complex 1 and 2, mTORC1 and mTORC2)调节异常和进展性的星形胶质细胞和小胶质细胞增生。雷帕霉素治疗抑制癫痫样活动, 改善基线脑电活动并提高严重癫痫NS-PtenKO小鼠的预后。在分子水平, 雷帕霉素治疗降低mTORC1和mTORC2水平并减少星形胶质细胞和小胶质细胞增生。研究表明在NS-Pten KO小鼠中, 雷帕霉素成功治疗癫痫有较宽的时间窗。抑制mTOR可能是CD伴慢性癫痫及mTOR信号通路基因调节异常的潜在治疗手段。