直接证据来自直接比较我们关注的干预措施用于我们关注的患者人群，并测量患者重要结局的研究。间接证据可由以下4种方式之一产生。第一，患者可能与我们关注的患者不同（适用性一词常用于这类间接性）。第二，所检验的干预措施可能与我们关注的干预措施不同。有关患者和干预措施间接性的决策取决于对生物或社会因素差异是否大到可能使效应尺度出现预期的较大差异的考虑。第三，结果可能有别于最初设定的结局指标——如替代结果本身不重要，但测量之是基于替代结果的变化反映患者重要结局变化这一假设。第四类间接性在概念上与前三类不同，发生于临床医生必须在未经直接比较的两种干预措施间做出选择时。这种情况下比较治疗方案需要特定的统计方法，并根据患者人群、联合干预措施、结局测量指标及备选干预措施试验方法的差异程度，将证据级别降低1或2级。
本文介绍证据质量分级的GRADE方法。GRADE将证据质量分为高、中、低和极低四个级别。该分级应用于证据群，而非针对个别研究。系统评价中，质量反映了我们认为效应估计值正确的把握度。对推荐意见而言，质量反映了我们认为效应估计值足以支持某特定推荐的把握度。随机对照试验初定为高质量证据，观察性研究初定为低质量证据。GRADE中所使用的质量一词不只是意味着偏倚风险，还可能受研究结果的不精确性、不一致性和间接性，及发表偏倚的影响。此外，若干因素可增加我们对效应估计值的把握度。GRADE提供了一种系统方法来思考并报告各因素。GRADE将评估证据质量的过程与给出推荐建议的过程分开。推荐强度的判断不仅依赖于证据质量。
GRADE要求明确说明相关的背景、人群、干预措施和对照，同时要求不论研究结果能否形成证据，均需详述所有重要结果。对某一特定管理问题，人群、干预措施及结果应在不同研究间足够类似，才能认为得到相似的效应量合乎情理。指南制定者在收集证据前应先详细说明各结局的相对重要性，同样地，证据总结完成时也需要详细说明这一点。考虑到替代结局的重要性，对采用替代指标描述且对患者很重要的结局，作者应评估其重要性，并进而降低这种间接结果的证据质量等级。